あるぎにんは動脈硬化および心血管病を予防・改善します!

まとめ

 

1.アルギニンは動脈硬化を予防・改善します

  • 一酸化窒素(NO)は、私たちの体に元々備わっている、動脈硬化を防いだり修復したりする体内成分です(NOの素晴らしい働きの解明に対し1998年度のノーベル医学賞が授与されています)。NOは、血管の一番内側にある内皮細胞で、一酸化窒素合成酵素(NOS)の働きでアルギニンから作られます。そのため、アルギニンが不足したり、内皮細胞が障害されNOSの働きが低下するとNOの生成が減少するため、生体の「動脈硬化防御システム」が壊れ、動脈硬化が引き起こされたり、動脈硬化が進行します。
  • ところが、動脈硬化の危険因子である高脂血症、高血圧、糖尿病、喫煙、肥満、運動不足、加齢(老化)などにおいて、あるいは動脈硬化において、内皮細胞が障害されNOの生成が減少します。このNOの減少が、これらの危険因子が動脈硬化を引き起こしたり、動脈硬化を進行させる最大の原因の一つとなっていると考えられています(下図を参照ください)。
  • このような場合、アルギニンを補充することによって、動脈硬化になるのを防いだり、進行が抑制されることが明らかにされています。アルギニンは内皮細胞障害を予防・改善し、NOの生成を促進することで動脈硬化を直接予防・改善します。さらに、アルギニンは、糖化抑制作用、抗酸化作用などの種々の作用によっても動脈硬化を予防・改善します(下図を参照ください)。
  • アルギニンは効果的な薬がほとんどない動脈硬化を直接的に強力に予防・改善します。
  • アルギニンは、動脈硬化でお悩みの方におすすめします。アルギニンは体内成分(体に必要なアミノ酸)のため、安全性が高く副作用の心配はほとんどないと考えられます。実際数多くの臨床試験でアルギニンによると考えられる副作用はほとんどありませんでした。

 

2.アルギニンは心血管病を予防・改善します

  • アルギニンは、冠動脈が動脈硬化をおこして狭くなった部分を拡張し、血液の流れを改善しました。
  • アルギニンは、狭心症患者(従来の薬剤では治療困難な重症の患者を含む)の運動耐容能(運動の負荷に耐えること)と臨床症状(狭心症の症状)を改善しました。
  • アルギニンは、閉塞性動脈硬化症患者の足の血流や酸素量を増やし、間欠性跛行(かんけつせいはこう)を改善しました(歩行距離を伸ばしました)(現在使われている医薬品と同等以上の効果を示しました)。
  • アルギニンによる心血管病の予防・改善作用は、その強力な抗動脈硬化作用と、アルギニンから生成した一酸化窒素(NO)による血管保護作用、血管拡張作用、血流増加作用、血栓形成抑制作用などによるものと考えられました(下図を参照ください)。
  • アルギニンは、心血管病でお悩みの方におすすめします。アルギニンは体内成分(体に必要なアミノ酸)のため、安全性が高く副作用の心配はほとんどないと考えられます。実際数多くの臨床試験でアルギニンによると考えられる副作用はほとんどありませんでした。

図.アルギニンの動脈硬化および心血管病予防・改善作用

【図の説明】

  動脈硬化は、加齢(老化)、生活習慣の乱れ(肥満、運動不足、喫煙など)、生活習慣病(高脂血症、高血圧、糖尿病など)、閉経(女性)など(動脈硬化や心血管病の危険因子)が原因(変性LDLなどを生成)となって、血管の一番内側にある内皮細胞が傷つけられ異常を起こすことが引き金になって生じると考えられています。内皮細胞の異常が続くと動脈硬化は進行していきます。内皮細胞の異常によって、NOの生成が低下し、血管が拡張しにくくなり、血栓ができやすくなり、血管が硬くなって動脈硬化になりやすくなります(動脈硬化防御システムの崩壊)。そして、NOの生成の低下が続くと動脈硬化は進行(悪化)し続けることになり、最後には心血管病(狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、閉塞性動脈硬化症など)を引き起こすことになります。

  アルギニンは、LDL変性抑制作用やNO生成促進作用などによって、動脈硬化や心血管病危険因子による血管内皮細胞障害を予防・改善します。これによって動脈硬化や心血管病を予防します。また、アルギニンは、NO作用、糖化抑制作用、抗酸化作用などにより動脈硬化を予防・改善します。さらに、アルギニンは、NO作用(血管保護、血管拡張、血流増加、血栓形成抑制作用など)などにより心血管病を予防・改善します。

  このように、アルギニンは、動脈硬化と心血管病の両方を予防・改善することが期待できる画期的成分と考えられます。

 
1.アルギニンは、生体の「動脈硬化防御システム」を強化し、心血管病を引き起こす怖い動脈硬化を予防・改善します!
 
1)動脈硬化症とはどういう病気でしょうか

動脈硬化症とは、動脈が弾力性を失い硬くなって血管がもろくなったり、また、動脈の壁(動脈の内側)が厚くなって内腔(血管の内側の空間)が狭くなっていく疾患をいいます。

●動脈硬化にはアテローム硬化〔粥状(じゅくじょう)硬化ともいいます〕と非アテローム硬化があります。

●動脈硬化は進行すると、動脈が硬くなってもろくなるため血圧が高くなって血管が破れやすくなります。また、血管の中が狭くなったり、詰まったりして血液が流れにくくなり、末梢(末端)の組織が酸素不足や栄養不足になって障害をうけます。その結果、心血管病(狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、脳出血、閉塞性動脈硬化症など)といわれる大変重大な死亡率の高い病気をひきおこします。

●動脈硬化はすでに10代からなりはじめる人もいます。年齢を経るにしたがって確実に増え、30代では4分の1に、40代では半数あまりに、60代以上ではほとんどの人に動脈硬化がみられるといわれています。日本人の死因のほぼトップは動脈硬化が原因となる心血管病(心筋梗塞、脳梗塞、脳出血)です。また、65歳以上の人の3割以上はこれらの心血管病で死亡しています。

(注:最近は血管年齢、つまり動脈硬化の進行度を測ることができますので心配な方は病院で測定してください。望ましい血管年齢は年相応ではなくて20~30代です)。

●動脈硬化の危険因子として、高脂血症、高血圧、糖尿病、喫煙、肥満、運動不足、加齢(老化)などがあります。また、女性では閉経後に動脈硬化の進行が早くなります。

●動脈硬化は、色々な原因(変性LDLなど)によって血管の一番内側にある内皮細胞が傷つけられ異常を起こすことが引き金になって生じると考えられています。また、内皮細胞の異常が続くと動脈硬化は進行していきます。内皮細胞は、種々の生理活性物質を産生し、血管が正常に働くようにコントロールしています。しかし、その働きに異常が起こると生理活性物質の産生に異常が生じてきます。中でも一酸化窒素(NO)は内皮細胞でつくられ、血管を拡張し、血小板の凝集を抑制し(血栓の形成を抑制します)、血管の柔らかさを保ち血管が硬くなる(動脈硬化になる)のを防いでいます(動脈硬化防御システム)が、内皮細胞の働きに異常が起こり、NOの生成が低下すると、血管が拡張しにくくなり、血栓ができやすくなり、血管が硬くなって動脈硬化になりやすくなります(動脈硬化防御システムの崩壊)。そして、NOの生成の低下が続くと動脈硬化は進行(悪化)し続けることになり、最後には心血管病(心筋梗塞、脳梗塞など)を引き起こすことになります。内皮細胞が異常を起こす原因として、加齢(老化)、高脂血症、高血圧、糖尿病、喫煙、肥満、運動不足、閉経(女性)などが知られています。これらはいずれも動脈硬化や心血管病を引き起こす危険因子(リスクファクター)として良く知られています。

●現在、動脈硬化を直接強力に改善する薬がありませんので、現在の動脈硬化の治療法の第一はその危険因子を除くことです。それによって、十分ではありませんが動脈硬化の予防や進行防止がある程度可能となります(しかし、この治療法では動脈硬化の進行を遅らすだけで、進行を止めることは出来ず動脈硬化は悪化していきます)。運動不足の人は運動をすること、喫煙者は禁煙すること、肥っている人はやせることが先ず第一ですが、さらに高脂血症、高血圧、糖尿病の人には抗高脂血症薬、血圧降下薬、血糖低下薬などが処方されます。しかし、これらの薬はあくまでも動脈硬化の危険因子を改善して間接的に動脈硬化を予防したり、進行を遅らしたりするもので、これらの薬の抗動脈硬化作用には自ずと限界があります。そのため、動脈硬化を直接強力に予防改善する薬が求められています。
 
 
図.動脈硬化を起こした冠動脈(心臓に血液を送っている血管)

  この血管が血栓などで詰まると心筋梗塞になります。

 

     

 
 
 
2)アルギニンは、生体の「動脈硬化防御システム」を強化し、動脈硬化を予防・改善する生体成分です
 
●既に述べましたように、動脈硬化は、色々な原因(変性LDLなど)によって血管の一番内側にある内皮細胞が傷つけられ異常を起こす(動脈硬化防御システムの崩壊)ことが引き金になり、その異常の継続が動脈硬化を進行させると考えられていますので、内皮細胞の異常を改善するものが動脈硬化を直接強力に予防・改善しうるものとして大いに期待されます。そのような働きを示すものにアルギニンがあります。アルギニンは、体に必要な生体成分で、体の中にあって色々な働きをしていますが、その重要な働きの一つとして生体の「動脈硬化防御システム」を強化し、動脈硬化を予防・改善作用する作用があります。
 
  アルギニンは内皮細胞の異常を防いだり改善します(生体の動脈硬化制御システムを強化します)。アルギニンは内皮細胞でNOに変わり、血管を拡げたり、血管を柔らかくしたり、血液が固まるのを抑えたりして動脈硬化ができるのを防いだり進行を抑えます。

  また、アルギニンは内皮細胞を傷つける主な原因の一つである変性LDLの生成を抑えます。変性LDLは、活性酸素や糖(ぶどう糖など)などによってLDL(低比重リポタンパク、別名悪玉コレステロールと呼ばれています)が化学変化を受けて生成します。活性酸素によってLDLは酸化を受け酸化LDLになります。また、ブドウ糖によってLDLのタンパク質が糖化を受け(タンパク糖化)、糖化LDLを生成します。これらの酸化LDLおよび糖化LDLを変性LDLといい、動脈硬化の主な原因の一つとなります。つまり、LDLは私たちの体にとって欠かすことのできないコレステロールを体の隅々まで運ぶのに大切な働きをしているので、LDL自体は悪者ではありませんし、動脈硬化を引き起こすこともありません。実はLDLが活性酸素(酸化)や糖(糖化)によって変化した変性LDLがLDLの悪玉の本体で、これが動脈硬化を引き起こします。そこで、この変性LDLを「超悪玉コレステロール」という人もいます。アルギニンは、抗酸化作用やタンパク糖化抑制作用がありますので、これによってLDLの酸化や糖化が抑制され変性LDLの生成を抑えるものと考えられます。
 
  アルギニンはタンパク糖化を抑えます。タンパク糖化は前述しましたように、変性LDLの一つの糖化LDLを生成し動脈硬化を引き起こしますが、それ以外に動脈に直接反応して(血管のタンパク質を直接糖化して)血管を硬くして動脈硬化を促進します。タンパク糖化は血中の糖(ブドウ糖など)が多いほどできやすくなりますので、糖尿病では特に動脈硬化の主な原因として大変重要となります。また、老化による動脈硬化の原因としても注目されています。このように、アルギニンはタンパク糖化を抑えることで特に糖尿病や老化による動脈硬化を抑えると考えられます。

  アルギニンは動脈硬化や心筋梗塞や突然死を引き起こす大きな危険因子であるホモシステインの血中濃度を低下させます。

  アルギニンは、動脈硬化の危険因子である、メタボリックシンドローム高血圧糖尿病肥満老化なども予防・改善します。

  このようにアルギニンは、直接作用だけでなく、危険因子も抑制して間接的にも抗動脈硬化作用を示します。ところが、高脂血症、高血圧、糖尿病、喫煙、肥満、運動不足、加齢(老化)、閉経(女性)などによって、アルギニン(やアルギニンから生成するNO)の量や働きが低下することが知られており、これが動脈硬化を発病させたり悪化させる大きな原因になると考えられます。実際、アルギニンを摂取(補充)することで動脈硬化は強力に抑えられました。アルギニンは生体成分(体に必要なアミノ酸)のため副作用の心配はほとんど無いと考えられます。

●アルギニンの動脈硬化予防・改善作用には、そのNO生成促進作用、糖化抑制作用、抗酸化作用などが関わっているものと考えられます。

●アルギニンの動脈硬化予防・改善作用は、シトルリンおよび抗酸化剤(ビタミンC、ビタミンEなど)を同時に投与することでさらに増強され極めて強力になります。メタボリックシンドローム、高血圧、糖尿病、老化など(動脈硬化の危険因子)や動脈硬化の状態において、あるいはアルギニンの長期投与(例えば3ヶ月程度以上)において、アルギナーゼ(アルギニンを分解します)が活性化され、それによってアルギニンが分解されるため、アルギニンの働きが弱くなったり消失したりします。シトルリンは、強力なアルギナーゼ阻害作用を有していますので、アルギニンが分解されるのを防ぎ、アルギニンの働きを増強します。抗酸化剤は、アルギニンからのNOの生成をさらに促進することと、活性酸素によって分解され易いNOの分解を活性酸素を消去することで防いでいるためと考えられます。また、抗酸化剤は、その抗酸化作用によってLDLの酸化を抑制し変性LDLの生成を抑えることによって、アルギニンの抗動脈硬化作用をさらに増強するものと考えられます。

●アルギニンの動脈硬化予防・改善作用は、臨床試験(人を使った試験)を含む多くの医学文献で証明されています。

3)アルギニンの動脈硬化予防・改善効果

(1)動脈硬化症に対するアルギニンの効果

〔以下のアルギニンの働きは国際的な一流の医学誌や科学誌に掲載された信頼できるデータに基いたものです。詳しくは本ページ≪アルギニンが動脈硬化に効果を示すデータ(文献)≫をご覧下さい〕

●アルギニンは、タンパク糖化を強力に抑え、また、抗酸化作用を示しました。

●アルギニンは、動脈硬化の大きな原因の一つといわれているLDLの変性、すなわち、変性LDL(超悪玉コレステロール)の生成を抑え、動脈硬化を強力に防ぎました。

●アルギニンは、高コレステロール血症での、血管障害を改善し(血管保護作用)、血小板凝集機能の亢進を抑制(血栓の形成を抑制します)しました。アルギニンのこれらの作用は、主にアルギニンから生成した一酸化窒素(NO)による作用と考えられました。

●煙草の煙は血管の細胞(血管内皮細胞)を傷つけ動脈硬化の原因になったり動脈硬化を促進しますが、アルギニンはこれをほとんど防ぎました。

●アルギニンは、動脈硬化を強力に抑制し、場合によっては動脈硬化の進行をほぼ完全に抑制しました。

●高コレステロール血症でのアルギニンの動脈硬化抑制作用は、スタチン系の抗高脂血症薬より強力でした。

●アルギニンは、動脈硬化や心筋梗塞や突然死を引き起こす大きな危険因子であるホモシステインの血中濃度を低下させました。

●アルギニンは、動脈硬化の危険因子である、メタボリックシンドローム高血圧糖尿病肥満老化なども予防・改善します。

●アルギニンの動脈硬化予防・改善作用は、シトルリンおよび抗酸化剤(ビタミンC、ビタミンEなど)を同時に投与することでさらに増強され極めて強力になります。メタボリックシンドローム、高血圧、糖尿病、老化など(動脈硬化の危険因子)や動脈硬化の状態において、あるいはアルギニンの長期投与(例えば3ヶ月程度以上)において、アルギナーゼ(アルギニンを分解します)が活性化され、それによってアルギニンが分解されるため、アルギニンの働きが弱くなったり消失したりします。シトルリンは、強力なアルギナーゼ阻害作用を有していますので、アルギニンが分解されるのを防ぎ、アルギニンの働きを増強します。抗酸化剤は、アルギニンからのNOの生成をさらに促進することと、活性酸素によって分解され易いNOの分解を活性酸素を消去することで防いでいるためと考えられます。また、抗酸化剤は、その抗酸化作用によってLDLの酸化を抑制し変性LDLの生成を抑えることによって、アルギニンの抗動脈硬化作用をさらに増強するものと考えられます。

●アルギニンは、心血管病の危険因子(糖尿病、高血圧、脂質異常など)を複数持った患者(動脈硬化がかなり進んでいると考えられます)において、長期間(6ヶ月)の摂取によって動脈の弾力性(動脈硬化の指標の一つ)を高めて、動脈硬化を抑制し、心血管病のリスクを低下させました。一方、アルギニンを摂取しない患者では、危険因子を改善する様々な薬(糖尿病薬、高血圧薬、高脂血症薬など)を服用しているにもかかわらず、6ヶ月後(試験終了後)動脈の弾力性(動脈硬化の指標の一つ)は低下し、動脈硬化は悪化して心血管病のリスクは上昇しました。

●このように、アルギニンは、そのNO生成促進作用、タンパク糖化抑制作用、抗酸化作用などによって、動脈硬化を強力に直接予防・改善します。また、アルギニンは、動脈硬化や心筋梗塞や突然死を引き起こす重大な危険因子であるホモシステインの血中濃度を低下させ、動脈硬化の危険因子であるメタボリックシンドローム、高血圧、糖尿病、肥満、老化なども予防・改善し、間接的にも動脈硬化を防ぎます。これらのアルギニンの動脈硬化予防・改善作用は、シトルリンおよび抗酸化剤(ビタミンC、ビタミンEなど)を併用することで強力に増強されます。アルギニン+シトルリン(1:0.8~1の比率で)+抗酸化剤(ビタミンC、ビタミンEなど)は、医薬品も含め、現在最強の抗動脈硬化成分と考えられます。

●アルギニン〔アルギニン+シトルリン+抗酸化剤(ビタミンC、ビタミンEなど)〕は、動脈硬化が心配な方、あるいは動脈硬化でお悩みの方におすすめします。アルギニンは、生体成分(体に必要なアミノ酸)のため、副作用の心配はほとんどないと考えられます。


(2)アルギニンの摂取方法

●動脈硬化症の予防や改善には、アルギニンにシトルリン(アルギニン:シトルリン=1:0.8~1)および抗酸化剤(ビタミンC、ビタミンEなど)を併用することをおすすめします。この配合で、アルギニンの働きは、アルギニンに比べ、超強力(7倍程度あるいはそれ以上)・超持続(約2倍)で、長期間(例えば3ヶ月程度以上)持続する効果が期待できます。

  実際には、先ず、アルギニン(1g)とシトルリン(1g)に適宜ビタミンC(例えば100mg)とビタミンE(例えば50mg)などを加えたものを1日目安量とし摂取することをおすすめします。これで様子(効果など)を見ながら摂取量を調節してください。詳しくは、「最新医学データに基づいたアルギニンの飲み方とアルギニンサプリメントの正しい選び方」をご覧ください。

●ご注意:
  ニトログリセリン製剤(体内で一酸化窒素を生成します)はアルギニンの効果(循環系に対する作用)を増強する可能性がありますので、一緒に使用する場合は注意して用いるか医師にご相談下さい

4)アルギニンが動脈硬化に効果を示すデータ(文献)

①Cookeら(J. Clin. Invest., 1992; 90: 1168-1172)、Wangら(J. Am. Coll. Cardiol., 1994; 23: 452-458)、およびBogerら(Atherosclerosis, 1998; 136: 67-77)は、高コレステロール血症のウサギを用い、アルギニンが強力な抗動脈硬化作用を示すことを報告しました

  高コレステロール血症はウサギに10~12週間高コレステロール食(1%コレステロール食)を食べさせることで作成しました。アルギニン(飲水中に2.25%含有)は高コレステロール食とともに10~12週間摂取させました。高コレステロール血症のウサギには、内皮依存性血管弛緩反応(一酸化窒素の生成による血管の拡張反応)の障害と動脈硬化が認められました。アルギニンは、内皮依存性血管弛緩反応の障害を改善し、単球の内皮細胞への接着を阻害しマクロファージの内膜下への蓄積を抑え、内膜平滑筋細胞の増殖を抑えました。また、胸部大動脈の動脈硬化を抑制し、冠動脈の動脈硬化(内膜肥厚)をほぼ完全に抑制し、頚動脈の動脈硬化(内膜アテローム性プラークと内膜肥厚)を強力に抑制しました。アルギニンは血中コレステロール値には影響しませんでした。

  なお、アルギニン摂取10~12週後のアルギニンの血中濃度は、アルギニン摂取前の(あるいはアルギニンを摂取しない対照群の)アルギニンの血中濃度の1.6~2.5倍に増加しました。

 

②Bogerらは、高コレステロール血症によって動脈硬化をおこしたウサギにアルギニンまたはロバスタチン(スタチン系の抗高脂血症薬)を投与し、アルギニンがロバスタチンより強力な抗動脈硬化作用を示すことを報告しました(Circulation, 1997; 96: 1282-1290)

  ウサギに4週間高コレステロール食(1%コレステロール食)を食べさせ動脈硬化を起こさせました。この動脈硬化ウサギにさらに12週間高コレステロール食(0.5%コレステロール食)とともにアルギニン(飲水中に2.0%含有)またはロバスタチンを投与しました。その結果、高コレステロール食のみを与えたウサギでは、通常の餌を与えたウサギに比べ、一酸化窒素(NO)の生成が半分以下に低下し、非対称ジメチルアルギニン(アルギニンの働きを阻害します)の血液中の濃度は2倍以上に増加し、スーパーオキシド(活性酸素の一つ)は生成しやすくなっていました。また、内皮依存性血管弛緩反応は高コレステロール食のウサギで大きく低下しました。高コレステロール食を16週間与えたウサギでは、4週間与えたウサギに比べ、アテローム性プラーク(動脈硬化の部分)が3倍近くに増加し、内膜肥厚が大きく増加していました(内膜/中膜比が10倍増加)。アルギニンの血液中の濃度には高コレステロール食による変化はみられませんでした。アルギニンの投与は、NOの産生を増加させ、内皮依存性血管弛緩反応を改善し、スーパーオキシドの産生しやすさをほぼ完全に抑え、アテローム性プラークの進展をほぼ完全に抑制し、内膜肥厚を強力に阻害しました。アルギニンは血中コレステロール値には影響しませんでした。一方、ロバスタチンは、NOの生成や内皮依存性血管弛緩反応には影響しませんでしたが、血中コレステロール値を約30%低下させ、アテローム性プラークの進展を抑制し、内膜肥厚を阻害しましたが、その動脈硬化進展抑制作用はアルギニンより弱いものでした。このようにアルギニンは、コレステロール低下作用によらず、直接に、動脈硬化の進展をほぼ完全に抑制しうる強力な抗動脈硬化作用を示しました。

  なお、アルギニン摂取12週後のアルギニンの血中濃度は、アルギニン摂取前のアルギニンの血中濃度の1.9倍に増加しました。


③Jeremyらは、高コレステロール血症のウサギを用い、アルギニンの長期投与がアルギニンの血中濃度や抗動脈硬化作用にどういう影響を示すか検討しました。その結果、投与期間が長いほどアルギニンの血中濃度は低下し、14週間後には血中濃度の上昇は見られなくなることを報告しました(Circulation, 1996, 94: 498-506)

  ウサギ(ニュージーランドホワイト種。雄)に、標準食、標準食とアルギニン(飲水中に2.25%含有。以下同様)、高コレステロール食(2%コレステロール食。以下同様)、または高コレステロール食とアルギニンをそれぞれ7または14週間摂取させました。アルギニンの血漿中(血中)濃度は、正常対照動物の場合(116μmol/L)に比べ、試験開始後1週間の時点で、標準食とアルギニンの場合3.7倍(424μmol/L)に、高コレステロール食とアルギニンの場合4.5倍(519μmol/L)にそれぞれ増加しました。ところが、7週間後には、標準食とアルギニンの場合アルギニンの血漿中(血中)濃度は211μmol/Lに、高コレステロール食とアルギニンの場合188μmol/Lと、短期投与の場合に比べ半分以下に減少しました。次に、より長期間の摂取について検討されました。ウサギ(雄、雌)に高コレステロール食とアルギニンを14週間摂取させたとき、アルギニンの血漿中(血中)濃度はさらに減少し、高コレステロール食のみを摂取させた場合とほぼ同じでした(高コレステロール食のみの雄と雌のアルギニン血漿中濃度はそれぞれ85μmol/Lと99μmol/L、高コレステロール食とアルギニンの場合の雄と雌のアルギニン血漿中濃度はそれぞれ100μmol/Lと112μmol/Lで両群間に統計的な有意差はありませんでした。また、性差も見られませんでした)。つまり、アルギニンを摂取させているにもかかわらず、摂取開始後14週目にはアルギニンの血中濃度の上昇は見られませんでした。

  次に、アルギニンの効果について検討されました。アルギニンの効果は、ウサギの後肢の血管を用いて検討されました。血管にアセチルコリンを注入すると血管は拡張しますが、これは内皮細胞において一酸化窒素合成酵素(NOS。アルギニンからNOを生成します)が活性化されNOが生成しそれによって血管が拡張するからです。従って、内皮細胞が障害を受けたり、アルギニンが不足しますと、アセチルコリンを注入しても血管は拡張し難くなったり、拡張しなくなります。ウサギ(雄)に高コレステロール食を7週間または14週間摂取させますと、アセチルコリン注入による後肢の血管拡張反応性は、標準食を摂取させた場合に比べ明らかに(統計的に有意に)低下しました(このことは、高コレステロール食の摂取によって内皮細胞が障害を受けていることを示しています)。一方、高コレステロール食とアルギニンを7週間摂取させた場合、アセチルコリン注入による血管拡張反応性(ピーク値)は標準食を摂取させた場合とほとんど変わりませんでした(このことは、アルギニンの摂取によって内皮細胞の障害がほぼ完全に抑制されたことを示しています)。しかしながら、高コレステロール食とアルギニンを14週間摂取させた場合、アセチルコリン注入による後肢の血管拡張反応性は、標準食を摂取させた場合より明らかに(統計的に有意に)低下し、高コレステロール食のみを14週間摂取させた場合とほとんど同じでした(このことは、アルギニンの摂取開始後14週の時点で、アルギニンの内皮細胞保護作用はほぼ完全に消失したことを示しています)。雌においても結果は同様でした。

  次に、高コレステロール食による動脈硬化の進行に対するアルギニンの効果について検討されました。ウサギ(雄)に高コレステロール食とアルギニンを7週間摂取させた場合、下行大動脈の動脈硬化の程度(内膜表面積の12%)は、高コレステロール食のみを7週間摂取させた場合(28%)に比べ半分以下でした。また、14週間高コレステロール食のみを摂取させた場合、動脈硬化はさらに進行しました(42%)が、高コレステロール食とアルギニンを14週間摂取させた場合、動脈硬化の程度(16%)はわずかに進行しただけでした。

  これらの結果は、本試験条件下において、標準食の摂取(正常状態)か高コレステロール食の摂取(高コレステロール血症の状態)かにかかわらず、アルギニンの投与によって増加したアルギニンの血中濃度は、投与期間の長さととも徐々に低下すること、7週目にはアルギニンの血中濃度は投与初期の半分程度まで低下するが、その濃度においてはまだアルギニンの効果(血管拡張性)を示すのに十分な濃度であること、14週目には、アルギニンの血中濃度の増加も効果(血管拡張性)も消失することを示しています。また、アルギニンの抗動脈硬化作用(アルギニンから生成したNOが重要な働きを示します)に関しては、7週目のみならず、14週目も効果が見られることを示しています。14週目にはアルギニンの血中濃度の増加が見られないのに、抗動脈硬化作用が見られたということは、7週目あるいは恐らくそれより少し後までのアルギニンの効果が14週目まで持ち越された結果と考えられます。

  アルギニンを投与し続けると、徐々にアルギニンの血中濃度が低下し、7週間で約半分に、14週間でほぼ消失する(投与前とほぼ同じになる)ことに関しては、その原因はアルギニンによるアルギナーゼの活性化であると考えられています。活性化されたアルギナーゼによってアルギニンは分解され、アルギニンの血中濃度は低下し、最後には投与した分はほとんど分解されてしまいます。そのため急性効果である血管拡張作用(アルギニンが存在しないと効果が示されない)は14週目には示されませんでした。一方、慢性効果である抗動脈硬化作用に関しては、持ち越し効果によって効果が示されたのだと考えられますので、この効果も徐々に消失するものと考えられます。(これに関しては「アルギニンの欠点を克服し、超強力・超持続を目指した、進化型「スーパーアルギニンサプリメンント」の開発の試み=長寿、健康長寿、若返り、老化・老化病抑制も夢ではない、究極のスーパーアンチエイジングサプリの創製を目指して=」[詳細編]または[概要編]をご参照ください)。

※持ち越し効果について

  この場合は、男性に比べ女性は心血管病(主に動脈硬化が原因)の発症が10年以上遅れますが、それは女性ホルモンに抗動脈硬化作用(女性ホルモンの抗動脈硬化作用にはNOが重要な働きをします)があり、閉経で女性ホルモンの分泌量が大幅に減少しても、生殖期間中(女性ホルモンが大量に分泌されている期間)の効果が貯金として持ち越された(持ち越し効果)ために生じたと考えられること(日産婦誌、2002年、54巻、N-246)と、同様に解釈できます。しかしながら、心血管病の発生率を見てみますと、女性ホルモンの影響がある(あるいは残っている)50歳代までは、女性の発生率は男性の半分以下ですが、女性ホルモンの影響が少なくなる(あるいはほぼなくなる)60歳代以降になると急速に男性の発生率に近づき、75歳を過ぎると心血管病の発生率に男女の差がほとんどなくなることから、持ち越し効果も一定期間後は徐々に消失するものと考えられます。一方、男女の平均寿命は、女性の方が5歳以上長いですが、心血管病の発症の遅れが寿命の差に大きく影響しているものと考えられます。つまり、心血管病(心疾患、脳血管疾患など)は、女性の死亡率の1/3近くを占めるため、その発症が遅れることは寿命の延長に大きく影響するものと考えられます。また、アルギニンの効果についても、長期間の摂取によって効果が示されることがいくつか報告されていますが(「アルギニン」をご参照ください)、これも持ち越し効果の可能性があります。しかしながら、この効果も一定期間後は徐々に消失する可能性があります。


④Hayashi(名古屋大学医学部)らは、高コレステロール血症のウサギを用い、アルギニンを長期間(12週間)投与した時、アルギニンにシトルリン(アルギナーゼ阻害剤)と抗酸化剤(ビタミンC、ビタミンE)を加えて投与すると、アルギニンが無効な場合でも、強力な抗動脈硬化作用を示すことを報告しました(PNAS, 2005, 102: 13681-13686)

  ウサギ(ニュージーランドホワイト種。雄)に、それぞれ高コレステロール食(0.5%コレステロール食)(1群:高コレステロール食群)、高コレステロール食とアルギニン(飲水中に2.5%含有。以下同様)(2群:高コレステロール食+アルギニン群)、高コレステロール食とシトルリン(飲水中に2.0%含有。以下同様)(3群:高コレステロール食+シトルリン群)、高コレステロール食とアルギニンとシトルリン(4群:高コレステロール食+アルギニン+シトルリン群)、高コレステロール食とビタミンC(飲水中に0.25%。以下同様)とビタミンE(150mg/kg/日経口投与。以下同様)(5群:高コレステロール食+ビタミンC+ビタミンE群)、高コレステロール食とアルギニンとビタミンCとビタミンE(6群:高コレステロール食+アルギニン+ビタミンC+ビタミンE群)、高コレステロール食とアルギニンとシトルリンとビタミンCとビタミンE(7群:高コレステロール食+アルギニン+シトルリン+ビタミンC+ビタミンE群)、または標準食(8群:標準食群)を12週間投与しました。

  その結果、血中NOX(NO2-+NO3-)とcGMPレベル(アルギニンからのNO生成量の程度を示す指標)は、1群(高コレステロール食群)に比べ、4群(高コレステロール食+アルギニン+シトルリン群)と7群(高コレステロール食+アルギニン+シトルリン+ビタミンC+ビタミンE群)のみで明らかに(統計的に有意に)増加しましたが、他の群(2,3,5,6群)ではほとんど増加は認められませんでした。

  次に血管の拡張性に対する各群の効果が検討されました。標準食の場合(8群)に比べて、高コレステロール食を摂取させた場合(1群)、血管(胸部大動脈)の拡張性(アセチルコリンによる血管拡張性。NOを主に介しています)は明らかに低下していました(約40%の低下)。これは高コレステロール食により血管内皮細胞が傷つけられ、NOの産生が抑制されたためと考えられました。これに対して、アルギニンとシトルリンの摂取(4群)は、高コレステロール食によって低下した血管拡張性を改善しました(約70%の改善)。一方これにビタミンCとビタミンEを一緒に摂取させます(7群)と、血管拡張性はさらに改善され、標準食群とほぼ同等でした(ほぼ100%の改善)。他の群ではわずかな改善(改善傾向)が見られるだけでした。次いで血流増加作用について検討されました(ウサギ右耳中心動脈を用いて検討されました)。その結果、1群に比べ、4群と7群で明らかに(統計的に有意に)血流増加作用が認められました。他の群では血流増加作用は認められませんでした(2,3,6群で増加傾向が認められました)。

  動脈硬化に対する効果につきましては、高コレステロール食による動脈硬化形成は、アルギニンとシトルリンの同時摂取(4群)によって明らかに(統計的に有意に)抑制されました(約40%の抑制)が、これにビタミンCとビタミンEを加える(7群)ことで、さらに抑制されました(約60%の抑制)。

  次に、活性酸素生成に対する効果が検討されました。高コレステロール食群の血管(動脈)では活性酸素(スーパーオキシド)の生成が、標準食群に比べて約3倍に増加していました。これに対し、アルギニンとシトルリンを摂取(4群)させますと、スーパーオキシドの生成は約2/3に抑制されました(統計的には有意ではありませんでした)。一方、アルギニンにビタミンCとビタミンEを加えたとき(6群)およびアルギニンとシトルリンにビタミンCとビタミンEを加えたとき(7群)、スーパーオキシドの生成は約1/3まで抑制されました(統計的に有意)。(参照)

  これらの結果は、本条件下において、アルギニンを長期投与(12週間)したとき、アルギニンの働き(NO生成作用、血管拡張作用、血流増加作用、動脈硬化抑制作用など)はほとんど消失しますが、シトルリン(アルギナーゼ阻害剤)をアルギニンと同時に摂取することで、アルギニンの働きの消失を防ぐことができることを示しています。また、アルギニンの働きの消失は、主として、アルギニンの長期摂取によって誘導活性化されたアルギナーゼがアルギニンを分解したためと考えられること、さらにアルギナーゼ阻害剤のシトルリンをアルギニンと同時に摂取することでアルギナーゼが抑制されたため、アルギニンの働きが十分に発揮されたものと考えられます。

  これらの結果は、また、アルギニンとシトルリン(アルギナーゼ阻害剤)に加え、抗酸化剤(ビタミンCとビタミンE)を摂取させると、アルギニン(とシトルリン)によって示された血管拡張性や動脈硬化の改善がさらに増強されることを示しています。高コレステロール食の摂取による血管拡張性の低下や動脈硬化の形成促進は、活性酸素による血管内皮細胞の障害と、それに伴うNO(抗動脈硬化因子)生成の低下が大きく関わっていることが知られていますが、ここで示された結果はこのことを支持しています。すなわち、高コレステロール食は、活性酸素(スーパーオキシド)の生成を増加させ、それによって内皮細胞を傷つけ、次いでNOの生成を抑制し、血管拡張性を抑制したり、動脈硬化の形成を促進すると考えられますが、その改善や抑制にはNOの生成を促進するアルギニン(とシトルリン)の摂取だけでは不十分で、活性酸素を抑制する抗酸化剤(ビタミンCとビタミンE)を一緒に摂取することでより強く(またはほぼ完全に)これらの異常を改善したり抑制することが示されました。なお、アルギニンとシトルリンの比率は1:0.8~1が望ましいと考えられます。(これに関しては「アルギニンの欠点を克服し、超強力・超持続を目指した、進化型「スーパーアルギニンサプリメンント」の開発の試み=長寿、健康長寿、若返り、老化・老化病抑制も夢ではない、究極のスーパーアンチエイジングサプリの創製を目指して=」[詳細編]または[概要編]をご参照ください)。

表.高コレステロール血症ウサギにアルギニンを長期間(12週間)経口投与した時のアルギニンの効果とそれに対する各成分の影響

成分 NO生成に対する促進効果 血管拡張作用
血流増加作用
動脈硬化に対する効果(強さの順位) 活性酸素(スーパーオキシド)生成に対する抑制効果
アルギニン(2群) 効果なし 改善傾向あり 改善傾向あり(6位) 抑制傾向あり
シトルリン(3群) 効果なし 改善傾向あり 改善傾向あり(5位) 抑制傾向あり
アルギニン+シトルリン(1:0.8)(4群) 効果あり 改善する 改善する(2位) 抑制傾向あり
抗酸化剤(ビタミンC、ビタミンE)(5群) 効果なし 改善しない 改善傾向あり(4位) 抑制傾向あり
アルギニン+抗酸化剤(ビタミンC、ビタミンE)(6群) 効果なし 改善傾向あり 改善傾向あり(3位) 強く抑制する
アルギニン+シトルリン(1:0.8)+抗酸化剤(ビタミンC、ビタミンE)(7群) 効果あり 強力に改善する(血管拡張作用はほぼ正常まで改善) 最も強力に改善する(1位) 強く抑制する

 

  なお、上記文献では、12週間の投与でも、アルギニンの効果が示されていますが、これは恐らく、これらの条件下では、アルギニンによるアルギナーゼの活性化が本文献()の場合より弱かったためと考えられます(実際、上記文献では、アルギニンの投与12週間後でも、アルギニンの血中濃度は、アルギニン投与前のアルギニンの血中濃度の2倍程度に増加していました)。しかしながら、上記文献の場合でもアルギニンの投与期間をさらに延ばせばアルギニンの効果は消失していくものと考えられます(アルギニンによるアルギナーゼのさらなる活性化により)(例えば文献)。


⑤Ajiらは、LDL受容体ノックアウトマウス〔LDLを処理することができなくてLDLが血液中にたくさん増えるマウス。人での重症高コレステロール(LDL)血症に良く似ているモデル〕を用い、アルギニンの抗動脈硬化作用を検討しました(Circulation, 1997; 95: 430-437)

  マウスには高コレステロール食が6ヶ月間与えられました。同時にアルギニンが高コレステロール食とともに6ヶ月間与えられました。高コレステロール食を与えることでマウスは高コレステロール血症になりました。高コレステロール食のみを与えたマウスには全例黄色腫がみられました。一方、高コレステロール食とともにアルギニンを与えたマウスには黄色腫は1例も認められませんでした。高コレステロール食のみを与えたマウスの全例の動脈(冠動脈を含む)には動脈硬化性傷害がみられました。一方、高コレステロール食とともにアルギニンを摂取したマウスでは、動脈硬化性傷害は有意に改善されました。アルギニンのこれらの作用がアルギニンから生成した一酸化窒素(NO)によるものかを検討するため、アルギニンと同時に一酸化窒素合成酵素阻害剤(L-NA)(NOの生成を阻害します)が投与されました。その結果、L-NAの同時投与によってアルギニンの効果は消失し、黄色腫や動脈硬化性傷害は高コレステロール食のみを与えた場合よりもさらに悪化しました。これらの結果は、アルギニンが抗動脈硬化作用を有し、その作用にはアルギニンから生成したNOが関与していることを示しています。


⑥運動が生活習慣病〔心血管病(動脈硬化、心筋梗塞、脳梗塞、閉塞性動脈硬化症など)、糖尿病、高血圧、高脂血症、肥満、動脈硬化、骨粗鬆症、がんなど〕を予防したり改善することは良く知られています。運動と心血管病との関係を調べた多くの疫学研究で、運動によって心血管病死(心筋梗塞など)が31%減少し、全死亡率も27%減少しました。ところが、運動がどうして心血管病を防ぐか良く分かっていませんでした

  L. J. Ignarro博士〔一酸化窒素(NO)(アルギニン)の研究で1998年度ノーベル医学生理学賞を受賞〕らが米国科学アカデミー紀要に発表した文献〔Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101, 8797-8802(2004) 〕によると、運動によって血管でNO(eNOS*)が増えること、それにともなって動脈硬化が抑制(33%の抑制)されることが明らかになりました(動脈硬化をとても起こしやすいネズミを使って検討されました)。

  また、運動に加え抗酸化剤(ビタミンEとC)とアルギニンを摂取させるとNO(eNOS)はさらに増加し、動脈硬化もさらに強く抑制されました(動脈硬化抑制率58%)。動脈硬化抑制作用は、運動だけよりも運動+抗酸化剤のほうが、運動+抗酸化剤よりも運動+抗酸化剤+アルギニンの方がより強力でした。抗酸化剤+アルギニンは、運動をしなくてもNO(eNOS)を増やし、動脈硬化を抑制(37%の抑制)しました。

  抗酸化剤は、血管(動脈硬化部位)での変性LDLを減少させましたが、抗酸化剤+アルギニンはさらに変性LDLを減少させました。

  アルギニンはNOの原料で、その摂取でNO(eNOS)が増えます。抗酸化剤(ビタミンEとC)は動脈硬化の原因となる活性酸素を消去し、NOが活性酸素によって壊されるのを防ぎます。

  ”つまり、運動は動脈硬化抑制因子のNOを増やすことで動脈硬化を抑制することが明らかにされました。また、運動にアルギニンと抗酸化剤を追加すると、NOはさらに増えて動脈硬化はさらに強く抑制されました”

  このように、『運動+抗酸化剤+アルギニン』、または『抗酸化剤+アルギニン』は、画期的な動脈硬化症、さらに心血管病(狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、閉塞性動脈硬化症など)の予防薬や治療薬として大いに期待されます。

*eNOS:eNOSとは血管内皮細胞でアルギニンからNOをつくる酵素です。
 

⑦Westらは、アルギニンが、血管を傷つけ血栓ができるのを促進し動脈硬化や心筋梗塞や突然死を引き起こす危険を大幅に高めるホモシステインを明らかに低下させることを示しました。(文献:West SG, Likos-Krick A, Brown P, Mariotti F. Oral L-arginine improves hemodynamic responses to stress and reduces plasma homocysteine in hypercholesterolemic men,. J. Nutr., 2005, 135: 212-7.)


  高コレステロール血症の患者16人(中年男性)に3週間1日12gのアルギニンを摂取させました。その結果、アルギニンを摂取させた患者では明らかに血中のホモシステイン量が低下しました。
 
(古賀のコメント)
  アルギニンは、血管が傷つくのを防ぎ、血栓ができるのを防ぎ、直接動脈硬化や狭心症、心筋梗塞、脳梗塞を防ぎますが、本文献から、動脈硬化や心筋梗塞や突然死を引き起こす大きな危険因子であるホモシステインの血中濃度も低下させることが明らかにされました。このことはアルギニンの抗動脈硬化作用は直接作用だけでなく危険因子も抑制して間接的にも働くことが明らかにされたということを示しています。
 
〔動脈硬化や心筋梗塞、脳梗塞の大きな危険因子といわれているC-reactive protein(CRP)もアルギニンの摂取量が多いほど少なくなることが示されました。Wells BJ, Mainous AG 3rd, Everett CJ. Association between dietary arginine and C-reactive protein. Nutrition. 2005 Feb;21(2):125-30.〕。


⑧Raveendranらは、煙草の煙が血管の細胞(血管内皮細胞)を傷つけ死滅させること、アルギニンはこれをほとんど防ぐことを示しました。(Raveendran M, Wang J, Senthil D, Wang J, Utama B, Shen Y, Dudley D, Zhang Y, Wang XL., Endogenous nitric oxide activation protects against cigarette smoking induced apoptosis in endothelial cells. FEBS Lett. 2005 Jan 31;579(3):733-40.)
 

(古賀コメント)
  喫煙は動脈硬化および心血管病(狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、壊疽など)を引き起こすことが証明されています。それではどうやって喫煙が動脈硬化を引き起こすのでしょうか。すでに喫煙者では非喫煙者に比べ血管での一酸化窒素(NO)の生成が少なくなっていることが報告されています(NOは血管でアルギニンから生成し、これが少ないと動脈硬化が促進されます。一方、アルギニンを摂取しNOを増やすと動脈硬化が抑制されたり改善します)(文献:Butler R, Morris AD, Struthers AD. Cigarette smoking in men and vascular responsiveness. Br J Clin Pharmacol. 2001 Aug;52(2):145-9.)
 
  本文献によって、煙草の煙は血管の細胞(血管内皮細胞)を傷つけ死滅させること、これがアルギニンによってNOを増やしておくとほとんど防げることを示しました。また、別の方法でNOの生成を阻害すると煙草による血管内皮細胞の傷害はさらに強くなりました。これらのことから、煙草の煙は血管内皮細胞を傷つけ(死滅させ)て動脈硬化を促進すること、これをアルギニン(NO)が防ぐことが明らかになりました。すなわち、アルギニンを摂取することで喫煙者の動脈硬化や心血管病が防げることが示されました。



⑨イグナロらは、アルギニンの強力な動脈硬化抑制作用に一酸化窒素(NO)が重要な働きをしていることを明らかにしました。(Ignarro LJ, Napoli C. Novel features of nitric oxide, endothelial nitric oxide synthase, and atherosclerosis. Curr Diab Rep. 2005 Feb;5(1):17-23.)

  イグナロ(アルギニンとNOの研究で1998年のノーベル医学賞を受賞)らは、アルギニンの強力な動脈硬化抑制作用にNO(血管などでアルギニンから作られます。アルギニンを摂取するとNOの生成量が増加します)が重要な働きをしていることを明らかにしました。すなわち、アルギニンを摂取すると血管でのNOが増え、これが動脈硬化を防ぐことを明らかにしました。

 
  アメリカでは動脈硬化を防ぐために糖尿病、高脂血症、高血圧、喫煙、肥満などの動脈硬化のリスクを持っている方たちが積極的にアルギニンを摂取しています。
 
  (アルギニンが動脈硬化を防ぐ働きにはNO以外にも、糖化を防いだり、活性酸素を消去する働きが関係していると考えられています)。


⑩H. Guttmantらは、心血管病(動脈硬化が主な原因の心筋梗塞、脳梗塞などの病気)の危険因子(リスクファクター)を複数持っている患者において、アルギニンが血管の弾力性を高め、心血管病のリスクを低下させることを示しました(文献:Hila Guttman, Reuven Zimlichman, Mona Boaz, Zipora Matas, Marina Shargorodsky. Effect of Long-Term L-Arginine Supplementation on Arterial Compliance and Metabolic Parameters in Patients with Multiple Cardiovascular risk Factors: Randomized, Placebo-Controlled Study. J Cardiovasc Pharmacol. 2010 Jun 7.)

【試験の背景】
  アルギニンが動脈硬化を予防・改善する多くのデータ(医学文献)があります(アルギニンの動脈硬化抑制作用については上記の文献①~⑨等をご覧下さい)。

  本臨床試験では、心血管病の危険因子を複数持った中高年者(動脈硬化がかなり進んでいると考えられます)において、アルギニンの長期間(6ヶ月)の摂取が動脈の弾力性(動脈硬化の指標の一つ)を高めて動脈硬化を抑制し、心血管病のリスクを低減しうるかについて検討されました。

【結果】
  少なくとも二つ以上の心血管病(動脈硬化性疾患)の危険因子を持つ患者(90人)が試験に参加しました。これらの患者を2グループにわけ、一方のグループには1日6gのアルギニンを毎日経口的に摂取させました(アルギニングループ)。他方のグループにはプラセボを摂取させました(プラセボグループ)。試験前に継続的に摂取していた薬はそのまま服用を継続させました。試験は二重盲検法※1によって行われました。動脈硬化を測定する方法として種々の方法がありますが、本試験では動脈の弾力性を測定しました。動脈の弾力性はPulse Wave Contour Analysisを用いて評価されました。

  最初の90人の患者のうち、6ヶ月の試験を終了したのは77人でした(アルギニングループ43人。プラセボグループ34人)。試験を完了した2グループの間で、男女比、年齢、BMI、危険因子(糖尿病、高血圧、脂質異常など)の種類や罹患率、服用薬の種類や服用率、生化学的パラメータなどに統計学的な差はありませんでした。なお、アルギニングループの男女比(28/17)、平均年齢(62歳)、平均BMI(32)、糖尿病率(77%)、高血圧率(79%)、脂質代謝異常率(77%)などでしたが、プラセボグループとの間にこれらの値について統計学的な差はありませんでした。薬の服用率は糖尿病薬は約7割、高脂血症薬は約7割、高血圧薬は約8割程度でした。試験を終了できなかった患者の理由は個人的なもので、副作用によるものではありませんでした。試験期間中、アルギニンによると考えられる副作用はありませんでした。

  アルギニングループ(1日6gのアルギニンを毎日経口的に摂取)の6ヵ月後の変化は、動脈(大きい)の弾性指数
※2(血管の弾力性を表す指数)(平均値)が12.7に上昇し(試験前は10.6)、動脈の弾力性(柔らかさ)が高まっていました。一方、プラセボグループでは弾性指数(平均値)は悪化していました(試験前11.6が試験後8.0に悪化)。すなわち、プラセボグループでは動脈硬化を防ぐための種々の薬(糖尿病薬、高脂血症薬、高血圧薬など)を服用していたにもかかわらず、動脈の弾力性は低下し動脈硬化が進行していることが示されましたが、アルギニングループでは、弾力性は高まり、動脈硬化の進行を止めるどころか、改善していることが示されました。アルギニンの動脈弾力性改善作用を経時的に見てみますと、アルギニン摂取後3ヶ月目から明らかに弾力性が高まり、その後改善し続け、6ヶ月目でもそれが頭打ちになることはありませんでした。


  このように、アルギニンは、長期摂取(6ヶ月間)によって、薬による治療では改善するどころか悪化した、動脈(大きい)の弾力性を高めて動脈硬化を改善し、心血管病のリスクを低下させました。


※1二重盲検法:医薬品やある成分の効果を正しく判定するための統計的手法です。プラセボ(効果が無い偽薬)によるプラセボ効果(思い込み効果)を除くために、医者にも患者にもどちらが効果のある「披検薬」で、どちらが効果の無い「プラセボ」であるか、分からないようにして、治験(臨床試験)を進める方法です。医薬品やある成分をプラセボ(効果が無い偽薬)と同時に投与してその効果を判定します。医薬品やある成分の効果が、プラセボの効果よりも統計的に明らかに(有意に)高ければ医薬品やある成分は正しく効果があるということになります。

※2弾性指数(Pulse Wave Contour Analysis):動脈(大きい)の弾性指数(血管の弾力性を表す指数)に関しては、本試験の患者(平均年齢62歳)とほぼ同年齢(平均年齢61歳)の肥満していない(肥満は動脈を硬くします)ほぼ健康体の人(33人)の平均値は16.2(ml/mmHgX10)と報告されています(Vascular Medicine 2007; 12: 183-188)。


【解説】
  「人は血管とともに老いる」といわれていますが、血管の老化である動脈硬化はすでに10代からはじまります。そして、年齢を重ねる(加齢)にしたがって確実に増え、30代では4分の1に、40代ではほぼ半数あまりに、60代以上ではほとんどの人に動脈硬化がみられるといわれています。動脈硬化が原因となる病気には心血管病といわれている心筋梗塞、脳梗塞などがありますが、いずれも致死的(死に直結する病気)であり、日本を含む先進国では死亡原因のほぼ第一位となっています。そのため、動脈硬化の治療法の開発は焦眉の急となっておりますが、未だ決め手となる治療法はないのが現状です。今後、世界人口の高齢化は進み続けますので、心血管病による患者数や死亡数も今後も増加し続けるものと考えられます。〔血管の老化(動脈の硬化)が心血管病を引き起こす原因になることについて詳しくは次の文献等をご覧下さい:J Nephrol 2007; 20: S45-S50; Hypertension 2005; 46: 454-462; Postgrad Med J 2006; 82:357-362; Vascular Medicine 2007; 12: 329-341など〕。

  動脈硬化は、その名の通り動脈が硬くなることですが、その原因は動脈の一番内側にある内皮細胞の働きが何らかの原因で異常を起こすことが引き金になって起こると考えられています。内皮細胞は、種々の生理活性物質を産生し、血管が正常に働くようにコントロールしています。しかし、その働きに異常が起こると生理活性物質の産生に異常が生じてきます。中でも一酸化窒素(NO)は内皮細胞でつくられ、血管を拡張し、血小板の凝集を抑制し(血栓の形成を抑制します)、血管の柔らかさを保ち血管が硬くなる(動脈硬化になる)のを防いでいますが、内皮細胞の働きに異常が起こり、NOの生成が低下すると、血管が拡張しにくくなり、血栓ができやすくなり、血管が硬くなって動脈硬化になりやすくなります。そして、NOの生成の低下が続くと動脈硬化は進行(悪化)し続けることになり、最後には心血管病(心筋梗塞、脳梗塞など)を引き起こすことになります。内皮細胞が異常を起こす原因として、加齢(老化)、高脂血症、高血圧、糖尿病、喫煙などが知られています。これらはいずれも動脈硬化や心血管病を引き起こす危険因子(リスクファクター)として良く知られています。

  内皮細胞の働きを改善し、NOの生成を促進するものとして、アルギニンが知られています。アルギニンは内皮細胞にある一酸化窒素合成酵素(NOS)という酵素によってNOに変化します。また、アルギニンはNOSの働きを高めます。これによってアルギニンはNOの生成を高めるものと考えられます。実際、アルギニンは、血管を拡張し、血小板の凝集を抑制し、動脈硬化を抑制するという多くのデータ(医学文献)があります。(アルギニンの動脈硬化抑制作用については上記の文献①~⑨等をご覧下さい)。

  本文献では、心血管病の危険因子(リスクファクター)を複数持ち、動脈硬化がかなり進んでいると考えられる患者において、アルギニンの長期摂取(6ヶ月間)が患者の動脈(大きい)の弾力性を高める(動脈を柔らかくする)ことを明らかにしました。動脈の硬化度の上昇は心血管病のリスクを高めますので、その改善(柔らかくすること)はそのリスクを低下させます。つまり、アルギニンが動脈(大きい)の弾力性を高めた(動脈を柔らかくした)ということは心血管病のリスクを低下させたといえると思います。

  本文献で注目されることは、患者は複数の心血管病の危険因子を持っていることから、動脈硬化がかなり進んでいると考えられること、危険因子を強力に改善する複数の薬剤、糖尿病薬(メトフォルミン、グリタゾン系薬)、高脂血症薬(スタチン系薬、フィブラート系薬)、高血圧薬(ACE阻害薬、ARB薬、カルシウム拮抗薬など)などを服用していることです。つまり、危険因子に関してはかなり強力に薬によってコントロールされているはずです。ところが、弾性指数はアルギニンを摂取していないプラセボグループでは6ヶ月間でより悪化していました(試験前11.6が試験後8.0に悪化)(動脈硬化がより進んでいました)。つまり、薬で危険因子をしっかり治療しているようでも動脈硬化は進行し、心血管病のリスクは上昇していることになります。すなわち、現在の薬は高血圧や高脂血症や糖尿病を改善するのであって、肝心の動脈硬化そのものを改善できない、あるいは改善する力が弱いということを示していると考えられます。

(※高血圧や高脂血症や糖尿病を治療する真の目的は、心血管病の主な原因である動脈硬化の進行を遅くするためです。高血圧や高脂血症や糖尿病は動脈硬化の進行を促進しますので、それを治療すれば動脈硬化の進行が遅くなり、心血管病のリスクの上昇速度も遅くなるからです。では、動脈硬化そのものを改善すればもっと良いのではと考えられますが、現状は動脈硬化を直接強力に改善できる治療法がほとんどありません)。

  一方、プラセボグループと同様な条件の患者において、アルギニンの6ヶ月の摂取によって、動脈(大きい)の弾力性は3ヶ月目から明らかに高まり、その後改善し続け、6ヵ月後でもそれが頭打ちになりませんでした。アルギニングループでは6ヵ月間で、動脈(大きい)の弾性指数が、試験前の10.6から12.7に改善しましたが、同年齢帯の健康体の弾性指数(文献から16.2程度と考えらます)にはまだ遠い状態です。



 

                                  (2019年12月28日記)

 

 

2.アルギニンは心血管病を予防・改善します!

”『アルギニン』は、狭心症(医薬品が効きにくい重症の狭心症を含む)、閉塞性動脈硬化症などの動脈硬化が原因の心血管病を強力に抑えました。アルギニンは生体成分(体に必要なアミノ酸)のため副作用の心配はほとんど無いと考えられます。”


”『アルギニン』は、アメリカでも動脈硬化を防ぎ心血管病を改善する画期的成分として大変注目されています”


1)心血管病とはどういう病気でしょうか

●心血管病とは、主に動脈硬化が原因となって、血管が硬くもろくなって血管が破れたり、血管が狭くなったり詰まったりして、その血管につながる組織に血液が行きにくくなり、組織の細胞が酸素不足や栄養不足になって障害を受けたり死んだりすることで、特有の症状が出たり、組織や臓器に障害が起こる疾患をいいます。

●心血管病には、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、脳出血、閉塞性動脈硬化症などがあります。

●狭心症とは、心臓に血液を供給している冠動脈(冠状動脈)が動脈硬化などによって狭くなり、心臓が必要とする血液を供給できなくなったときにおこる病気で、胸部の強い痛み(狭心痛)、圧迫されるような感じ(圧迫感)、締め付けられるような感じなどが突然おこりますが、安静にしていると数分~10分以内におさまり、特に心臓に障害を残さないものをいいます。しかし、動脈硬化が進行しますと心筋梗塞に移行します。

●心筋梗塞とは、動脈硬化などによって冠動脈が高度に狭くなり、そこに血栓ができて血管が詰まったり、冠動脈が動脈硬化などが原因で収縮したりして、血液が流れなくなり、心筋の一部が死んでしまう病気です。いったん発病すると多くの人が1時間以内に死亡する死亡率の高い病気です。また、助かったとしてももう元に戻ることはありません。再発の死亡率は5割といわれています。

●脳梗塞とは、動脈硬化などが原因で、脳に血液を供給している血管が狭くなったり血栓が詰まったりして血液の流れが止まり、脳細胞に血液が行かなくなり、酸素不足や栄養不足になり、脳細胞が死んでしまう病気をいいます。これも死亡率の高い病気です。助かったとしても多くの人が麻痺や言語障害、痴呆などを引き起こします。

●脳出血とは、脳の小さい動脈が破れて脳内に出血が起こり、手足の麻痺や意識障害などの症状が出る病気です。脳出血の原因は高血圧です。血圧の高い人ほど脳出血を起こす危険も高くなります。動脈硬化によって動脈は硬くもろくなって血圧は高くなります。動脈硬化が進んでいくと血圧も高くなりついには血管が破れてしまいますが、それが脳で起こった場合、脳出血となります。

●閉塞性動脈硬化症とは、手足に血液を供給している動脈が動脈硬化になり、血液が流れにくくなっておこる病気です。ひどくなると足に潰瘍ができたり壊疽になったりします。さらに病気がすすむと足を切断しなければなりません。

●心疾患(狭心症、心筋梗塞など)の総患者数は173万人、脳血管疾患(脳梗塞、脳出血など)の総患者数は118万人と報告されています〔平成26年(2014)患者調査の概況。厚生労働省〕。日本人の三大死因は、悪性新生物(がん)、心疾患、脳血管疾患ですが、心疾患および脳血管疾患の原因の大部分は動脈硬化に基くものであり、心疾患と脳血管疾患を合わせると日本人の死因のほぼトップは動脈硬化性疾患といえます。

●心血管病の予防や治療の基本は動脈硬化の治療ですが、心血管病の症状がでたときは動脈硬化はすでにかなり悪化しており、現在の治療法ではこれを元に戻すことはほとんどできません。そのため、動脈硬化の予防薬である抗高脂血症薬、糖尿病治療薬、抗高血圧薬などの効果はあまり期待できず気休め的に投与されるだけです。そのためもっぱら症状を改善するための薬(対症療法薬)が投与されます。症状改善薬としては、血管拡張薬、抗血栓剤(血小板凝集抑制薬)などが使用されますが、動脈硬化そのものはどんどん悪化していきます。

  結局、心血管病には現在根本から治す良い薬はほとんど無いといえます。これらのことから、動脈硬化を直接強力に抑制する薬剤が求められています。

●一方、私たちの体には動脈硬化を抑え、心血管病の発病や進行を抑える成分が元々あります。それが『アルギニン』〔およびそれから生成する一酸化窒素(NO)〕です。アルギニン(NO)は、動脈硬化を抑え、血管を拡張し、血液が固まるのを防いで心血管病の発病や進行を抑えてくれています。ところが、心血管病の危険因子である動脈硬化、高血圧、高脂血症、糖尿病、加齢、喫煙などではアルギニン(NO)の体内での量や働きが低下していることが知られており、これが心血管病を発病させたり悪化を促進しているものと考えられます。実際、アルギニンの摂取(補充)によって心血管病が強力に改善されました。アルギニンは生体成分(体に必要なアミノ酸)のため副作用の心配はほとんど無いと考えられます。

●アルギニンの血管拡張作用や血流増加作用(心血管病の症状を改善)、および動脈硬化予防・改善作用(心血管病の根本原因を予防・改善)は、シトルリンおよび抗酸化剤(ビタミンCおよびE)を同時に投与することでさらに増強され極めて強力になります。また、アルギニンが効果を示さない場合でも、アルギニン+シトルリン+抗酸化剤は強い効果を示しました。

  メタボリックシンドローム、高血圧、糖尿病、老化など(動脈硬化の危険因子)や動脈硬化の状態において、あるいはアルギニンの長期投与(例えば3ヶ月程度以上)において、アルギナーゼ(アルギニンを分解します)が活性化され、それによってアルギニンが分解されるため、アルギニンの働きが弱くなったり消失したりします。シトルリンは、強力なアルギナーゼ阻害作用を有していますので、アルギニンが分解されるのを防ぎ、アルギニンの働きを増強します。抗酸化剤は、アルギニンからのNOの生成をさらに促進すること、および活性酸素によって分解され易いNOの分解を活性酸素を消去することで防いでアルギニンの働きを増強すると考えられます。また、抗酸化剤は、その抗酸化作用によってLDLの酸化を抑制し変性LDLの生成を抑えることによって、アルギニンの抗動脈硬化作用をさらに増強するものと考えられます。

  このように、アルギニンにシトルリンと抗酸化剤を併用することで、アルギナーゼの活性化や活性酸素によるNO生成の減少などにより、アルギニンの効果が弱かったり消失する場合でも、強力な血管拡張作用や血流増加作用および抗動脈硬化作用を示すことで、強力に心血管病を予防・改善することが期待できます。

●アルギニンの心血管病や動脈硬化の予防・改善作用は、臨床試験(人を使った試験)を含む多くの医学文献で証明されています。


2)心血管病のアルギニン療法

(1)心血管病に対するアルギニンの効果

〔以下のアルギニンの働きは国際的な一流の医学誌や科学誌に掲載された信頼できるデータに基いたものです。詳しくは本ページ≪アルギニンが動脈硬化に効果を示すデータ(文献)≫および「3.アルギニンが心血管病を予防・改善するデータ」をご覧下さい〕

●アルギニンは、動脈硬化を直接に、そして強力に抑制します。

●アルギニンは、冠動脈が動脈硬化をおこして狭くなった部分を拡張し、血液の流れを改善しました。

●アルギニンは、狭心症患者(従来の薬剤では治療困難な重症の患者を含む)の運動耐容能(運動の負荷に耐えること)と臨床症状(狭心症の症状)を改善しました。

●アルギニンは、閉塞性動脈硬化症患者の足の血流や酸素量を増やし、間欠性跛行(かんけつせいはこう)を改善しました(歩行距離を伸ばしました)(現在使われている医薬品と同等以上の効果を示しました)。

●アルギニンによる心血管病の改善作用は、その強力な抗動脈硬化作用と、アルギニンから生成した一酸化窒素による血管保護作用、血管拡張作用、血流増加作用、血栓形成抑制作用などによるものと考えられました。

●アルギニンの血管拡張作用や血流増加作用(心血管病の症状を改善)、および動脈硬化改善作用(心血管病の根本原因の改善)は、シトルリンと抗酸化剤(ビタミンCおよびE)を同時に投与することでさらに増強され極めて強力になります。また、アルギニンが効果を示さない場合でも、アルギニン+シトルリン+抗酸化剤は強い効果を示しました。動脈硬化の状態において、あるいはアルギニンの長期投与(例えば3ヶ月程度以上)において、アルギナーゼ(アルギニンを分解します)が活性化され、アルギニンが分解されるため、アルギニンの働きが弱くなったり消失したりします。シトルリンは、強力なアルギナーゼ阻害作用を有していますので、アルギニンが分解されるのを防ぎ、アルギニンの働きを増強します。抗酸化剤は、アルギニンからの一酸化窒素の生成をさらに促進することと、活性酸素によって分解され易い一酸化窒素の分解を活性酸素を消去することで防いで、アルギニンの働きを増強すると考えられます。また、抗酸化剤は、その抗酸化作用によってLDLの酸化を抑制し変性LDLの生成を抑えることによって、アルギニンの抗動脈硬化作用をさらに増強するものと考えられます。

●このように、アルギニンは、心血管病(狭心症、閉塞性動脈硬化症など)を場合によっては現在の医薬品以上に強力に予防・改善しました。アルギニンは生体成分(体に必要なアミノ酸)のため副作用の心配はほとんど無いと考えられます。

●アルギニンは、心血管病(狭心症、閉塞性動脈硬化症など)が心配な方、あるいは心血管病(狭心症、閉塞性動脈硬化症など)でお悩みの方におすすめします。


(2)アルギニンの摂取方法

●心血管病の予防や改善には、アルギニンにシトルリン(アルギニン:シトルリン=1:0.8~1)および抗酸化剤(ビタミンC、ビタミンEなど)を併用することをおすすめします。この配合で、アルギニンの働きは、アルギニンに比べ、超強力(7倍程度あるいはそれ以上)・超持続(約2倍)で、長期間(例えば3ヶ月程度以上)持続する効果が期待できます。

  実際には、先ず、アルギニン(1g)とシトルリン(1g)に適宜ビタミンC(例えば100mg)とビタミンE(例えば50mg)などを加えたものを1日目安量とし摂取することをおすすめします。これで様子(効果など)を見ながら摂取量を調節してください。

  詳しくは、「最新医学データに基づいたアルギニンの飲み方とアルギニンサプリメントの正しい選び方」をご覧ください。

●ご注意:
  ニトログリセリン製剤(体内で一酸化窒素を生成します)はアルギニンの効果(循環系に対する作用)を増強する可能性がありますので、一緒に使用する場合は注意して用いるか医師にご相談下さい。


3)アルギニンが心血管病を予防・改善するデータ(文献)

(1)アルギニンの短期間(3ヶ月程度まで)投与による効果

a)アルギニンが狭心症を改善するデータ

①アルギニンは安定型狭心症患者の運動耐容能を改善します(3日間経口投与)

  Ceremuzynskiらは、過去に心筋梗塞を起こしたことのある安定狭心症患者12名に、アルギニン(2gを1日3回3日間)を経口投与し、プラセボを投与した患者(10名)と二重盲検法でその効果を比較しました(Am. J. Cardiol., 1997; 80: 331-333)。アルギニン投与によって、運動負荷試験(トレッドミル法:スピードや傾斜を変えることができるベルトコンベアーの上を歩く方法)において、運動耐容能(運動を始めてから心電図で狭心症の兆候が見られるまでの時間)は投与前に比べ32%増加しました(投与前およびプラセボに対し有意に増加しました)。また、心電図の変化(ST下降)もアルギニン投与によって改善しました。最大運動負荷量も有意に増加しました。一方、プラセボ投与によってはわずかな変化か、またはほとんど変化はみられませんでした。アルギニンによる副作用はありませんでした。

  Bednarzらは、安定狭心症の患者(25名)にアルギニン(1日6g)を3日間経口投与し、運動耐容能が改善することを示しました(Int. J. Cardiol., 2000; 75: 205-210)。


②アルギニンは抗狭心症薬によっても治療困難な重症難治性狭心症を改善します(3ヶ月間経口投与)

  Blumらは、PTCA(経皮的冠動脈形成術)や冠動脈バイパス術を行ったことがあり、安静時や夜間にもしばしば狭心症発作が見られ、高用量のβ遮断薬、カルシウム拮抗剤、硝酸薬、アスピリンなどの抗狭心症薬によっても治療困難な、重症難治性狭心症(クラスIV)の患者10名に、アルギニン(1日9g)を3ヶ月間経口投与しました(Am. J. Cardiol., 1999; 83: 1488-1490)。その結果、7名の患者に臨床上の改善(クラスIVからクラスIIへ改善)がみられ、この改善はアルギニン投与の期間中持続してみられました。一方、アルギニン投与を止めますと患者の臨床症状は悪化しました(クラスIIからクラスIVへ悪化)。そのほか、1名の患者ではやや改善が見られ(クラスIVからクラスIIIへ)、残り2名には改善は見られませんでした。アルギニン投与による副作用はありませんでした。


b)アルギニンが閉塞性動脈硬化症を改善するデータ

③Gryglewskiらは、アルギニンの静脈内投与が閉塞性動脈硬化症の患者の間欠性跛行を改善することを示しました(7日間静脈内点滴投与)(Wien. Klin. Wochenschr., 1996; 108: 111-116)

  閉塞性動脈硬化症で間欠性跛行の症状(Fontaine分類のIIおよびIII)を持つ22人の患者に、アルギニン(塩酸塩を1日12.6g)を3時間かけて静脈内に点滴投与しました。これを7日間行いました。患者は、トレッドミル(時速4kmに調整)を使って痛みが出るまでの歩行距離と歩ける最大距離が測定されました。足への血流を測定するために、くるぶしの高さで収縮期血圧を測定し、それを上腕の収縮期血圧と比較しました。また、患部(虚血部位)の血流や酸素圧、血小板凝集などへの影響が調べられました。その結果、アルギニンの投与によって手足の冷感は改善され、安静時疼痛(安静時の痛み)を示していた患者ではそれが消失しました(3~4日目)。アルギニン投与前に比べ、アルギニン投与によって痛みが出ない歩行距離と最大歩行距離は、それぞれ66%、58%増加しました。最大歩行距離を歩いた後の痛みの回復時間は有意に改善しました。上腕血圧に対するくるぶし血圧の比および足の血流は、患部(虚血部位)および正常足で有意に改善していましたが、改善の程度は虚血部位の方がまさっていました。虚血部位の酸素圧は有意に増加していました。血小板凝集など血栓の形成しやすさを表す指標は有意に改善していました。アルギニン投与による副作用はありませんでした。


④Bogerらは、閉塞性動脈硬化症の患者の間欠性跛行に対するアルギニンの効果をプロスタグランジンE1と比較し(二重盲検法で実施しました)、アルギニンはプロスタグランジンと同等以上の効果があることを示しました(3週間点滴投与)(J. Am. Coll. Cardiol., 1998; 32: 1336-1344)

  39人の間欠性跛行の患者を分け、アルギニン(8gを1日2回)、プロスタグランジンE1(40μgを1日2回)、または薬物の入っていない溶解液(コントロール)を3週間点滴投与しました。その結果、トレッドミル法(12%のスロープで時速3kmに調整)を用いた痛みの出ない歩行距離と最大歩行距離は、アルギニン投与によってそれぞれ230%と155%だけ改善され、プロスタグランジンE1投与(それぞれ209%と144%だけ改善)と同等以上に有意に改善されました。一方、コントロール群の患者ではこれらは改善されませんでした。両薬物の投与によって患者の一般症状は有意に改善しましたが、コントロール群では改善は見られませんでした。


⑤Cookeらは、アルギニンが間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)の患者の歩行距離とQOLを改善することを示しました(2週間+8週間経口投与)(Vasc. Med., 2000; 5: 11-19)

  41人の間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)の患者を3グループに分け、1日に6.6g相当のアルギニン(アルギニンに加え、ビタミンC、ビタミンE、ナイアシン、ビタミンB6、ビタミンB12、葉酸も含有)、1日に3.3g相当のアルギニン(アルギニンに加え、ビタミンC、ビタミンE、ナイアシン、ビタミンB6、ビタミンB12、葉酸も含有)、またはプラセボ((アルギニンは含まず、ビタミンC、ビタミンE、ナイアシン、ビタミンB6、ビタミンB12、葉酸を含有または非含有))を2週間経口摂取させ(二重盲検試験)、その後さらに8週間摂取させました(オープン試験)。その結果、2週間時点で、1日に6.6g相当のアルギニンを摂取させたグループでは痛みが出るまでの歩行距離は66%増加しました(トレッドミル法で試験。以下同様))。また、全歩行距離は23%増加しました。また、QOL(生活の質)も改善しました。一方、1日3.3g相当のアルギニンおよびプラセボ群では改善はみられませんでした。10週目の時点では、1日6.6g相当のアルギニンを摂取したグループで、痛みが出るまでの歩行距離は54%増加し、全歩行距離は31%増加しました。一方、1日3.3g相当のアルギニンを摂取したグループでは、痛みが出るまでの歩行距離は63%増加しましたが、全歩行距離は改善しませんでした。プラセボグループでは、痛みが出るまでの歩行距離も全歩行距離も改善しませんでした。


(2)アルギニンの長期間(3ヶ月程度以上)投与における効果

⑥Cookeらは、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)の患者において、アルギニンの投与期間と効果の関係を調べたところ、投与期間が12週間以上の場合、アルギニンの効果が消失することを見出しました〔Vasc Med, 10, 265(2005);Circulation, 116, 188 (2007).〕

  先に、Cookeらは、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)の患者に2週間アルギニン(1日6.6gと3.3g)を経口摂取させ(二重盲検試験)、その後さらに8週間摂取させた(オープン試験)ところ、歩行距離とQOL(生活の質)が改善することを見出しました(Vasc. Med, 5, 11(2000))(「⑤Cookeらは、アルギニンが間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)の患者の歩行距離とQOLを改善することを示しました(2週間+8週間経口投与)」を参照ください)。

  その結果を受けて、Cookeらは、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)の患者において、アルギニンの摂取量と効果の関係、およびより長期間の摂取の効果を調べるために、アルギニンの少量から高用量を12週間にわたって摂取させ、効果を検討しました(無作為化二重盲検プラセボ対照試験)(Vasc Med, 10, 265(2005))。

  患者(72人)を4グループに分け、1日に3g、6g、または9gのアルギニン(1日3回に分け摂取)、またはプラセボを摂取させました。摂取期間は12週間でした。試験はトレッドミル法で行い、試験前と試験後の歩行距離を測定しました。その結果、アルギニンの摂取による歩行距離の有意な改善は認められませんでしたが、最大歩行距離において、3g摂取群で改善傾向が見られました。この改善傾向は摂取量が多くなるほど低下しました。アルギニンの摂取によって効果が見られない原因を調べるために、アルギニンの血中(血漿中)濃度と尿中ナイトレート(硝酸塩)(アルギニンからNOSの作用によって生成するNOの生成量を測定する指標の一つ)を測定しました。その結果、アルギニンの摂取前と後(12週後)でアルギニンの血中濃度と尿中ナイトレートに有意な変化はありませんでした(全ての摂取群において)(このことはアルギニンを摂取しているにもかかわらず、血液中にアルギニンがほとんど増加せず、また、NOの生成も増加しなかったことを示しています)。アルギニンによる副作用は特にありませんでした。

  さらに、Cookeらは、上記試験で、最も効果がありそうに見えたアルギニン1日3g摂取のより長期間の効果を調べるために、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)の患者(133人)を二つに分け、一方のグループにアルギニン(1日3g)(アルギニン群)を、他方のグループにプラセボ(プラセボ群)を6ヶ月間摂取させ、歩行距離の改善程度を検討しました(無作為化二重盲検プラセボ対照試験)(Circulation, 116, 188 (2007))。その結果、アルギニンの6ヶ月の摂取によって、プラセボ群と比較して、アルギニン群ではプラセボより優れた効果は認められず、かえって低い効果しか認められませんでした。この理由を明らかにするため、NOの生成量を見てみますと、アルギニン群のNOの生成量は、アルギニン摂取前(ベースライン)とほとんど差はありませんでした。副作用については、アルギニン群とプラセボ群の間に差はありませんでした。


Schulmanらは、急性心筋梗塞の患者の長期(6ヶ月間)経過観察時における、標準治療へのアルギニン付加が、病状を改善するかどうかの検討をした結果、アルギニンは効果を示さないことを報告しました(JAMA, 295, 58 (2006))

  急性心筋梗塞の患者(153人)を二つに分け、一方のグループにアルギニン(1日9g)を、他方のグループにプラセボを6ヶ月間摂取させました(無作為化二重盲検プラセボ対照試験)。その結果、プラセボに比べ、アルギニンの摂取によって血管や心機能に対し改善効果は見られませんでした。その原因を調べるために、アルギニンの血漿中(血中)濃度を調べたところ、アルギニンの高用量(1日9g)摂取にもかかわらず、アルギニングループの6ヶ月後のアルギニンの血漿中濃度は、プラセボとほとんど変わりませんでした。


Jeremyらは、高コレステロール血症のウサギを用い、アルギニンの長期投与がアルギニンの血中濃度や血管拡張反応性や抗動脈硬化作用にどういう影響を示すか検討しました。その結果、投与期間が長いほどアルギニンの血中濃度は低下し、14週間後には血中濃度の上昇や血管拡張反応性の改善は見られなくなることを報告しました(Circulation, 1996, 94: 498-506)

  ウサギ(ニュージーランドホワイト種。雄)に、標準食、標準食とアルギニン(飲水中に2.25%含有。以下同様)、高コレステロール食(2%コレステロール食。以下同様)、または高コレステロール食とアルギニンをそれぞれ7または14週間摂取させました。アルギニンの血漿中(血中)濃度は、正常対照動物の場合(116μmol/L)に比べ、試験開始後1週間の時点で、標準食とアルギニンの場合3.7倍(424μmol/L)に、高コレステロール食とアルギニンの場合4.5倍(519μmol/L)にそれぞれ増加しました。ところが、7週間後には、標準食とアルギニンの場合アルギニンの血漿中(血中)濃度は211μmol/Lに、高コレステロール食とアルギニンの場合188μmol/Lと、短期投与の場合に比べ半分以下に減少しました。次に、より長期間の摂取について検討されました。ウサギ(雄、雌)に高コレステロール食とアルギニンを14週間摂取させたとき、アルギニンの血漿中(血中)濃度はさらに減少し、高コレステロール食のみを摂取させた場合とほぼ同じでした(高コレステロール食のみの雄と雌のアルギニン血漿中濃度はそれぞれ85μmol/Lと99μmol/L、高コレステロール食とアルギニンの場合の雄と雌のアルギニン血漿中濃度はそれぞれ100μmol/Lと112μmol/Lで両群間に統計的な有意差はありませんでした。また、性差も見られませんでした)。つまり、アルギニンを摂取させているにもかかわらず、摂取開始後14週目にはアルギニンの血中濃度の上昇は見られませんでした。

  次に、アルギニンの効果について検討されました。アルギニンの効果は、ウサギの後肢の血管を用いて検討されました。血管にアセチルコリンを注入すると血管は拡張しますが、これは内皮細胞においてNOSが活性化されNOが生成しそれによって血管が拡張するからです。従って、内皮細胞が障害を受けたり、アルギニンが不足しますと、アセチルコリンを注入しても血管は拡張し難くなったり、拡張しなくなります。ウサギ(雄)に高コレステロール食を7週間または14週間摂取させますと、アセチルコリン注入による後肢の血管拡張反応性は、標準食を摂取させた場合に比べ明らかに(統計的に有意に)低下しました(このことは、高コレステロール食の摂取によって内皮細胞が障害を受けていることを示しています)。一方、高コレステロール食とアルギニンを7週間摂取させた場合、アセチルコリン注入による血管拡張反応性(ピーク値)は標準食を摂取させた場合とほとんど変わりませんでした(このことは、アルギニンの摂取によって内皮細胞の障害がほぼ完全に抑制されたことを示しています)。しかしながら、高コレステロール食とアルギニンを14週間摂取させた場合、アセチルコリン注入による後肢の血管拡張反応性は、標準食を摂取させた場合より明らかに(統計的に有意に)低下し、高コレステロール食のみを14週間摂取させた場合とほとんど同じでした(このことは、アルギニンの摂取開始後14週の時点で、アルギニンの内皮細胞保護作用はほぼ完全に消失したことを示しています)。雌においても結果は同様でした。

  次に、高コレステロール食による動脈硬化の進行に対するアルギニンの効果について検討されました。ウサギ(雄)に高コレステロール食とアルギニンを7週間摂取させた場合、下行大動脈の動脈硬化の程度(内膜表面積の12%)は、高コレステロール食のみを7週間摂取させた場合(28%)に比べ半分以下でした。また、14週間高コレステロール食のみを摂取させた場合、動脈硬化はさらに進行しました(42%)が、高コレステロール食とアルギニンを14週間摂取させた場合、動脈硬化の程度(16%)はわずかに進行しただけでした。

  これらの結果は、本試験条件下において、標準食の摂取(正常状態)か高コレステロール食の摂取(高コレステロール血症の状態)かにかかわらず、アルギニンの投与によって増加したアルギニンの血中濃度は、投与期間の長さととも徐々に低下すること、7週目にはアルギニンの血中濃度は投与初期の半分程度まで低下するが、その濃度においてはまだアルギニンの効果(血管拡張性)を示すのに十分な濃度であること、14週目には、アルギニンの血中濃度の増加も効果(血管拡張性)も消失することを示しています。また、アルギニンの抗動脈硬化作用(アルギニンから生成したNOが重要な働きを示します)に関しては、7週目のみならず、14週目も効果が見られることを示しています。14週目にはアルギニンの血中濃度の増加が見られないのに、抗動脈硬化作用が見られたということは、7週目あるいは恐らくそれより少し後までのアルギニンの効果が14週目まで持ち越された結果と考えられます。

  アルギニンを投与し続けると、徐々にアルギニンの血中濃度が低下し、7週間で約半分に、14週間でほぼ消失する(投与前とほぼ同じになる)ことに関しては、その原因はアルギニンによるアルギナーゼの活性化であると考えられています。活性化されたアルギナーゼによってアルギニンは分解され、アルギニンの血中濃度は低下し、最後には投与した分はほとんど分解されてしまいます。そのため急性効果である血管拡張作用(アルギニンが存在しないと効果が示されない)は14週目には示されませんでした。一方、慢性効果である抗動脈硬化作用に関しては、持ち越し効果によって効果が示されたのだと考えられますので、この効果も徐々に消失するものと考えられます。(これに関しては「アルギニンの欠点を克服し、超強力・超持続を目指した、進化型「スーパーアルギニンサプリメンント」の開発の試み=長寿、健康長寿、若返り、老化・老化病抑制も夢ではない、究極のスーパーアンチエイジングサプリの創製を目指して=」[詳細編]または[概要編]をご参照ください)。


※持ち越し効果について
  この場合は、男性に比べ女性は心血管病(主に動脈硬化が原因)の発症が10年以上遅れますが、それは女性ホルモンに抗動脈硬化作用(女性ホルモンの抗動脈硬化作用にはNOが重要な働きをします)があり、閉経で女性ホルモンの分泌量が大幅に減少しても、生殖期間中(女性ホルモンが大量に分泌されている期間)の効果が貯金として持ち越された(持ち越し効果)ために生じたと考えられること(日産婦誌、2002年、54巻、N-246)と、同様に解釈できます。しかしながら、心血管病の発生率を見てみますと、女性ホルモンの影響がある(あるいは残っている)50歳代までは、女性の発生率は男性の半分以下ですが、女性ホルモンの影響が少なくなる(あるいはほぼなくなる)60歳代以降になると急速に男性の発生率に近づき、75歳を過ぎると心血管病の発生率に男女の差がほとんどなくなることから、持ち越し効果も一定期間後は徐々に消失するものと考えられます。一方、男女の平均寿命は、女性の方が5歳以上長いですが、心血管病の発症の遅れが寿命の差に大きく影響しているものと考えられます。つまり、心血管病(心疾患、脳血管疾患など)は、女性の死亡率の1/3近くを占めるため、その発症が遅れることは寿命の延長に大きく影響するものと考えられます。また、アルギニンの効果についても、長期間の摂取によって効果が示されることがいくつか報告されていますが、これも持ち越し効果の可能性があります。しかしながら、この効果も一定期間後は徐々に消失する可能性があります。


(3)アルギニンの効果と問題点とその克服

  上記(1)(2)の結果は、心血管病の治療にアルギニンを用いるとき、短期間(3ヶ月程度まで)の投与では既存の医薬品と同等、あるいはそれ以上の効果を示します(しかもアルギニンはアミノ酸で生体成分のため安全性が非常に高く副作用は認められません)が、長期間(3ヶ月程度以上)の投与ではほとんど効果を示さないか、あるいはかえって病状が悪化するということを示しています。長期投与における効果の消失は、アルギニンを投与しているにもかかわらず、アルギニンの血中濃度の上昇やNO生成の増加が見られなかったことに起因すると考えられました。

  では、この長期投与におけるアルギニンの血中濃度の上昇の消失はなにが原因なのでしょうか。これは、アルギニンを長期投与することによってアルギナーゼ(アルギニンを分解します)が活性化され、それによって投与されたアルギニンがほとんど分解されるためと考えられています(これについて詳しくは「アルギニンの欠点を克服し、超強力・超持続を目指した、進化型「スーパーアルギニンサプリメンント」の開発の試み=長寿、健康長寿、若返り、老化・老化病抑制も夢ではない、究極のスーパーアンチエイジングサプリの創製を目指して=」[詳細編]または[概要編]をご参照ください)。そのため、アルギニンの長期投与における問題点を克服するには、アルギニンの分解を抑えるため、アルギニンと共にアルギナーゼ阻害剤(アルギナーゼの働きを阻害します)を投与すればよいと考えられます。

 

Hayashi(名古屋大学医学部)らは、高コレステロール血症のウサギを用い、アルギニンを長期間(12週間)投与した時、アルギニンにシトルリン(アルギナーゼ阻害剤)と抗酸化剤(ビタミンC、ビタミンE)を併用すると、アルギニンが無効な場合でも、強力な抗動脈硬化作用を示すことを報告しました(PNAS, 2005, 102: 13681-13686)

  ウサギ(ニュージーランドホワイト種。雄)に、それぞれ高コレステロール食(0.5%コレステロール食)(1群:高コレステロール食群)、高コレステロール食とアルギニン(飲水中に2.5%含有。以下同様)(2群:高コレステロール食+アルギニン群)、高コレステロール食とシトルリン(飲水中に2.0%含有。以下同様)(3群:高コレステロール食+シトルリン群)、高コレステロール食とアルギニンとシトルリン(4群:高コレステロール食+アルギニン+シトルリン群)、高コレステロール食とビタミンC(飲水中に0.25%。以下同様)とビタミンE(150mg/kg/日経口投与。以下同様)(5群:高コレステロール食+ビタミンC+ビタミンE群)、高コレステロール食とアルギニンとビタミンCとビタミンE(6群:高コレステロール食+アルギニン+ビタミンC+ビタミンE群)、高コレステロール食とアルギニンとシトルリンとビタミンCとビタミンE(7群:高コレステロール食+アルギニン+シトルリン+ビタミンC+ビタミンE群)、または標準食(8群:標準食群)を12週間投与しました。

  その結果、血中NOX(NO2ー+NO3ー)とcGMPレベル(アルギニンからのNO生成量の程度を示す指標)は、1群(高コレステロール食群)に比べ、4群(高コレステロール食+アルギニン+シトルリン群)と7群(高コレステロール食+アルギニン+シトルリン+ビタミンC+ビタミンE群)のみで明らかに(統計的に有意に)増加しましたが、他の群(2,3,5,6群)ではほとんど増加は認められませんでした。

  次に血管の拡張性に対する各群の効果が検討されました。標準食の場合(8群)に比べて、高コレステロール食を摂取させた場合(1群)、血管(胸部大動脈)の拡張性(アセチルコリンによる血管拡張性。NOを主に介しています)は明らかに低下していました(約40%の低下)。これは高コレステロール食により血管内皮細胞が傷つけられ、NOの産生が抑制されたためと考えられました。これに対して、アルギニンとシトルリンの摂取(4群)は、高コレステロール食によって低下した血管拡張性を改善しました(約70%の改善)。一方これにビタミンCとビタミンEを一緒に摂取させます(7群)と、血管拡張性はさらに改善され、標準食群とほぼ同等でした(ほぼ100%の改善)。他の群ではわずかな改善(改善傾向)が見られるだけでした。次いで血流増加作用について検討されました(ウサギ右耳中心動脈を用いて検討されました)。その結果、1群に比べ、4群と7群で明らかに(統計的に有意に)血流増加作用が認められました。他の群では血流増加作用は認められませんでした(2,3,6群で増加傾向が認められました)。

  動脈硬化に対する効果につきましては、高コレステロール食による動脈硬化形成は、アルギニンとシトルリンの同時摂取(4群)によって明らかに(統計的に有意に)抑制されました(約40%の抑制)が、これにビタミンCとビタミンEを加える(7群)ことで、さらに抑制されました(約60%の抑制)。

  次に、活性酸素生成に対する効果が検討されました。高コレステロール食群の血管(動脈)では活性酸素(スーパーオキシド)の生成が、標準食群に比べて約3倍に増加していました。これに対し、アルギニンとシトルリンを摂取(4群)させますと、スーパーオキシドの生成は約2/3に抑制されました(統計的には有意ではありませんでした)。一方、アルギニンにビタミンCとビタミンEを加えたとき(6群)およびアルギニンとシトルリンにビタミンCとビタミンEを加えたとき(7群)、スーパーオキシドの生成は約1/3まで抑制されました(統計的に有意)。(

  これらの結果は、本条件下において、アルギニンを長期投与(12週間)したとき、アルギニンの働き(NO生成作用、血管拡張作用、血流増加作用、動脈硬化抑制作用など)はほとんど消失しますが、シトルリン(アルギナーゼ阻害剤)をアルギニンと同時に摂取することで、アルギニンの働きの消失を防ぐことができることを示しています。また、アルギニンの働きの消失は、主として、アルギニンの長期摂取によって誘導活性化されたアルギナーゼがアルギニンを分解したためと考えられること、さらにアルギナーゼ阻害剤のシトルリンをアルギニンと同時に摂取することでアルギナーゼが抑制されたため、アルギニンの働きが十分に発揮されたものと考えられます。

  これらの結果は、また、アルギニンとシトルリン(アルギナーゼ阻害剤)に加え、抗酸化剤(ビタミンCとビタミンE)を摂取させると、アルギニン(とシトルリン)によって示された血管拡張性や動脈硬化の改善がさらに増強されることを示しています。高コレステロール食の摂取による血管拡張性の低下や動脈硬化の形成促進は、活性酸素による血管内皮細胞の障害と、それに伴うNO(抗動脈硬化因子)生成の低下が大きく関わっていることが知られていますが、ここで示された結果はこのことを支持しています。すなわち、高コレステロール食は、活性酸素(スーパーオキシド)の生成を増加させ、それによって内皮細胞を傷つけ、次いでNOの生成を抑制し、血管拡張性を抑制したり、動脈硬化の形成を促進すると考えられますが、その改善や抑制にはNOの生成を促進するアルギニン(とシトルリン)の摂取だけでは不十分で、活性酸素を抑制する抗酸化剤(ビタミンCとビタミンE)を一緒に摂取することでより強く(またはほぼ完全に)これらの異常を改善したり抑制することが示されました。なお、アルギニンとシトルリンの比率は1:0.8~1が望ましいと考えられます。(これについて詳しくは「アルギニンの欠点を克服し、超強力・超持続を目指した、進化型「スーパーアルギニンサプリメンント」の開発の試み=長寿、健康長寿、若返り、老化・老化病抑制も夢ではない、究極のスーパーアンチエイジングサプリの創製を目指して=」[詳細編]または[概要編]をご参照ください)。

表.高コレステロール血症ウサギにアルギニンを長期間(12週間)経口投与した時のアルギニンの効果とそれに対する各成分の影響

成分 NO生成に対する促進効果 血管拡張作用
血流増加作用
動脈硬化に対する効果(強さの順位) 活性酸素(スーパーオキシド)生成に対する抑制効果
アルギニン(2群) 効果なし 改善傾向あり 改善傾向あり(6位) 抑制傾向あり
シトルリン(3群) 効果なし 改善傾向あり 改善傾向あり(5位) 抑制傾向あり
アルギニン+シトルリン(1:0.8)(4群) 効果あり 改善する 改善する(2位) 抑制傾向あり
抗酸化剤(ビタミンC、ビタミンE)(5群) 効果なし 改善しない 改善傾向あり(4位) 抑制傾向あり
アルギニン+抗酸化剤(ビタミンC、ビタミンE)(6群) 効果なし 改善傾向あり 改善傾向あり(3位) 強く抑制する
アルギニン+シトルリン(1:0.8)+抗酸化剤(ビタミンC、ビタミンE)(7群) 効果あり 強力に改善する(血管拡張作用はほぼ正常まで改善) 最も強力に改善する(1位) 強く抑制する

 

  なお、上記文献(1)(2)では、12週間の投与でも、アルギニンの効果が示されていますが、これは恐らく、これらの条件下では、アルギニンによるアルギナーゼの活性化が本文献の場合より弱かったためと考えられます(実際、上記文献(1)(2)では、アルギニンの投与12週間後でも、アルギニンの血中濃度は、アルギニン投与前のアルギニンの血中濃度の2倍程度に増加していました)。しかしながら、上記文献(1)(2)の場合でもアルギニンの投与期間をさらに延ばせばアルギニンの効果は消失していくものと考えられます(アルギニンによるアルギナーゼのさらなる活性化により)

 

●このように、アルギニンは心血管病(狭心症、閉塞性動脈硬化症など)を既存の医薬品と同等あるいはそれ以上に強力に改善しました。さらに、アルギニンの効果が弱かったり示されない場合でも、アルギニンにシトルリンと抗酸化剤(ビタミンC,ビタミンEなど)を併用することで強力に効果を示します。アルギニンはほとんど副作用を示しませんが、これはアルギニンがアミノ酸で生体成分のため安全性が非常に高いためと考えられます。

 


                              (2019年12月28日記)

 

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